【药品名称】
- 通用名称：醋酸奥曲肽注射液
- 英文名称：Octreotide Acetate Injection
- 汉语拼音：Cusuan Aoqutai Zhusheye
【成份】
- 本品主要成份为：醋酸奥曲肽，化学名称：D—苯丙胺酰—L—半光氨酰—L—苯丙胺酰—D—色氨酰—L—赖氨酰—L—苏氨酰—N-［（1R，2R）-2-羟基-1-（羟甲基）丙基］-L-半胱氨酰胺环（2→7）-二硫键醋酸盐。
- 分子式：C49H66N10O10S2·XC2H4O2
- 分子量：1019.26·x60.02
- 辅料：乳酸、甘露醇及碳酸氢钠。
【性状】本品为无色澄明液体。
【适应症】
1.肢端肥大症：对手术治疗或放射治疗失败，或不能、不愿接受手术以及放射治疗而未生效的间歇期肢端肥大症患者，本品可以控制症状并降低生长激素（GH）和胰岛素样生长因子~1（IGF~1)的水平。
2.缓解与胃肠胰内分泌肿瘤有关的症状和体征
- 有证据显示本品对以下肿瘤有效：具有类癌综合症的类癌瘤、血管活性肠肽（VIP）、胰高血糖素瘤。
- 本品对下列肿瘤的有效率约为50%（迄今治疗病例有限）：胃泌素瘤/卓-艾综合症（通常与质子泵抑制剂或H2受体阻断剂联用）、胰岛瘤（术前预防低血糖血症和维持正常血糖）、生长激素释放因子瘤（仅可减轻症状和体征）。
3.预防胰腺术后并发症。
4.与内窥镜下硬化剂等方法联合用于肝硬化所致食道-胃静脉曲张出血的紧急治疗。
【规格】
- ⑴1ml：0.1mg；
- ⑵1ml：0.2mg；
- ⑶1ml：0.3mg（按C49H66N10O10S2计）
【用法用量】
1. 肢端肥大症
初始量为0.05～0.1mg，皮下注射，每8小时一次：根据对循环GH浓度和IGF-1水平、临床反应及耐受性的每月评估而调整剂量（目标：GH〈小于2.5ng/ml，IGF正常范围），多数患者每日最适剂量为0.2～0.3mg。每日最大剂量不应超过1.5mg。在监测血浆GH水平的指导下治疗数月后可酌情减量。
如果用药一月后GH浓度无下降、临床症状无改善，则应考虑停药。
2. 胃肠胰内分泌肿瘤
初始量为0.05mg，皮下注射，每天1~2次。依耐受性和疗效（临床反应和肿瘤分泌的激素浓度）渐增至0.2mg，每日3次。仅在某些情况下，个别病例可能需要更高的剂量。维持量则因个体差异而定。
用药后临床症状和实验室检查未改善时，本品用药不能超过一周。
3.预防胰腺术后并发症
皮下注射，每日三次，每次0.1mg，连续7天，首次用药应在手术前至少1小时进行。
4.食道-胃底静脉曲张出血
连续静脉滴注0.025mg/小时，最多治疗5天。
本品可用生理盐水稀释（请参考【使用注意事项】下的“静脉滴注”。
5.特殊患者用药剂量
- ⑴肝功能不良：肝硬化患者的药物半衰期延长，所以需要改变维持剂量。对肝硬化患者食管-胃静脉曲张出血，维持静脉滴注剂量可达0.05mg/小时，5天以上，患者耐受量好。
- ⑵肾功能不良：肾功能不良患者对皮下给药后的总暴露量(AUC)无影响，所以不需调整本品用量。
【不良反应】
本品奥曲肽的主要不良反应包括局部和胃肠道反应。
1. 局部反应：包括疼痛或注射部位的针刺、麻或烧灼感，可伴有红肿。这些不良反应极少持续15分钟以上，而且可以采取注射前使药液达到室温或增加溶剂用量，以降低药物浓度的方法减轻局部不适。
2.全身反应：
⑴罕见反应：皮肤过敏反应、一过性脱发、有过敏反应发生的个例报道。
⑵心血管系统：心动过缓偶有发生。
⑶胃肠道系统：食欲不振、恶心、呕吐、痉挛性腹痛、腹胀、胀气、稀便、腹泻及脂肪痢等。虽然粪便中脂肪排泄会增多，但并无证据表明长期使用本品会造成吸收不良而导致营养不良。
罕见发生的胃肠道不良反应可类似急性肠梗阻伴进行性严重上腹痛、腹部触痛、肌紧张和腹胀。尽量延长用药和进食的时间间隔，即在两餐之间或睡觉前使用本品，会减轻胃肠道不良反应的发生。
⑷胆囊：长期使用本品可能导致胆石形成（参见“注意事项”）。
⑸胰腺：由于本品对生长激素，胰高血糖素和胰岛素分泌的抑制作用，可能造成血糖调节的紊乱。使餐后糖耐量受到影响，某些长期用药的患者会导致持续的高血糖症。也可发生低血糖。
个别病例发生急性胰腺炎。通常在本品开始治疗的几小时或几天内出现，但会随着停药而逐渐消失。长期应用本品且发生胆石的患者也可能出现胰腺炎。
⑹肝脏：已有与本品治疗相关的肝功能障碍的个例报道，包括：
- —无胆汁郁积的急性肝炎。停药后氨基转移酶恢复正常。
- —缓慢发生的高胆红素血症伴碱性磷酸酶、γ谷氨酰转移酶增高和转氨酶轻度增高。
【禁忌】对本品奥曲肽或辅料过敏者禁用。
【注意事项】
1.由于分泌GH的垂体瘤可能扩散而引起严重并发症（如视野缺损），所以，应仔细检测使用所有患者，如果有肿瘤扩散的征兆，应考虑转换其他治疗方法。
2.使用奥曲肽治疗的患者胆石发生率约为15%~30%，而正常人群发生率为5%~20%。故在本品治疗前和治疗期间每隔6～12个月应作一次胆囊超声波检查。经本品治疗患者的胆石症大多数没有症状，对有症状的胆石症需采用相应的治疗。
3.少数胃肠胰内分泌肿瘤患者接受奥曲肽治疗时，有症状突然失控而至严重症状复发的报道。
4. 对胰岛瘤患者，由于奥曲肽对GH和胰高糖素分泌的抑制大于对胰岛素分泌的抑制，故有可能加重低血糖的程度和时间。这些患者特别是在治疗开始和改变剂量时应严密监测。使用本品时，通过较频繁的小剂量用药可控制血糖浓度的明显波动。
5.奥曲肽可能改变Ⅰ型糖尿病（胰岛素依赖型）患者对胰岛素的需要量。对非糖尿病患者和具有部分胰岛素功能的Ⅱ型糖尿病患者会造成餐后血糖升高。
6. 食管-胃血管曲张继发出血可增加胰岛素依赖型糖尿病患者的风险并可引起I型糖尿病患者胰岛素需要量的改变。所以有必要密切观察血糖水平。
7.使用注意事项：
- 皮下注射给药：对自行用药的患者，医生或护士必须给予准确指导。
- 药液应达到室温在用，以减少局部不适感。避免同一部位短期多次注射。
- 使用本品前方可打开西林瓶。任何剩余不用的药液都应丢弃。
静脉滴注：使用前应观察是否有颜色改变和颗粒出现。
- 在无菌生理盐水或5%葡萄糖溶液中，奥曲肽可保持理化性质稳定达24小时。但由于奥曲肽会影响葡萄糖体内平衡，故建议使用生理盐水而不用葡萄糖。尽管在25℃以下稀释药液可维持理化活性达24小时，但考虑到微生物的污染，配制好的药液应当立即使用。如果不立即使用，应保存于2~8℃的条件下。重新配制药液、用溶媒稀释、冰箱保存直至用药结束时间不应超过24小时。
- 需静脉滴注本品时，通常应将0.5mg奥曲肽溶于60ml生理盐水中，并用输液泵滴注直到疗程结束。奥曲肽也可低浓度静滴。
- 将药物置于儿童无法触及的地方。
【妊娠及哺乳期妇女用药】
对雌性大鼠生育力和产前、围产期和产后研究表明：每日皮下注射1mg/kg的奥曲肽对生殖和后代发育无不良反应。某些年幼动物一过性生长发育迟缓可能是由于药物药理活性引起的生长激素分泌抑制造成的。
对妊娠和哺乳妇女使用奥曲肽的经验有限。这些患者只有在绝对必要时方可用药。
【儿童用药】本品用于儿童的经验有限。
【老年用药】尚无证据表明老年患者不能耐受本品或需要不同的剂量。
【药物相互作用】
奥曲肽与溴隐亭合用会增加溴隐亭的生物利用度。
仅有少量已发表的数据表明，生长抑素类似物会降低细胞色素P450酶参与代谢物质的清除率。这是由于其抑制生长激素分泌造成的，所以不排除奥曲肽也会有此作用。与其他主要通过CYP3A4代谢且疗效范围较窄的药物（如特非那丁）合用时应小心。
奥曲肽会减少肠道对环孢素的吸收，也可推迟对西米替丁的吸收。
【药物过量】
每日3次，每次皮下注射奥曲肽2.0mg，连续使用几个月仍可很好耐受。急性过量用药后也未见致命性不良反应的报道。至今成人最大的单次用量为1mg静脉推注，所观察到的症状有一过性心率降低、面部潮红、腹部痉挛性疼痛、腹泻、胃部空虚感和恶心等。这些症状会在给药后24小时内消失。
有1例患者意外用药过量，持续超量的静脉滴注（0.25mg/小时，而不是0.025mg/小时，达48小时），未见不良反应。
对过量使用本品者应采取对症治疗。
【药物毒理】
药理作用
奥曲肽是人工合成的天然生长抑素的八肽衍生物，其药理作用与生长抑素相似，但作用持续时间更长。它抑制生长激素（GH）和胃肠胰（GEP）内分泌系统肽的病理性分泌增加。
在动物体内，奥曲肽在抑制生长激素、胰高血糖素和胰岛素释放方面比生长抑素更强，而且对生长激素和胰高血糖素选择性更高。
1.奥曲肽对健康受试者表现出如下的抑制作用：
- 抑制精氨酸、运动或胰岛素诱发的低血糖症引起的生长激素的释放。
- 抑制餐后胰岛素、胰高血糖素、胃泌素和GEP系统其它肽类的释放以及精氨酸引起的胰岛素和胰高血糖素。
- 抑制由促甲状腺素释放激素（TRH）引起的促甲状腺素（TSH）的释放。
- 与生长抑素相比，奥曲肽对生长激素分泌的抑制比对胰岛素分泌的抑制更强，而且不引起激素的反弹性高分泌（例如：肢端肥大症中的生长激素）。
- 对肢端肥大症患者，奥曲肽可以降低血浆生长激素和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的浓度。几乎90％的病人其血浆水平下降50%或更多，且半数病例生长激素降至5ng/ml以下。
- 多数病人的临床症状有明显减轻，如头痛，皮肤增厚，软组织水肿，多汗，关节疼痛和感觉异常等。此外，奥曲肽可使垂体大腺瘤病人的瘤体变小。
- 对GEP内分泌系统功能性肿瘤患者，奥曲肽通过其广泛的活性使多种临床症状得到改善。对曾接受过手术、肝动脉栓塞、化疗（链脲酶素或5-氟尿嘧啶等）后仍有与肿瘤相关的严重症状者，奥曲肽可引起良好的改善作用。
2.奥曲肽对不同肿瘤的作用如下：
⑴类癌综合征
奥曲肽可改善潮红和腹泻等症状，并使一些患者血浆5-羟色胺浓度下降，以及尿中5-羟吲哚乙酸排除减少。
用药后临床症状和实验室检查未改善的病例，奥曲肽的连续用药时间不应超过一周。
⑵血管活性肠肽瘤（VIP瘤）
此类肿瘤的主要生化特征是血管活性肠肽（VIP）的过量产生。
临床上的主要表现为严重的分泌性腹泻。在大多数病例中，奥曲肽会缓解症状，进而改善病人的生活质量。同时伴随的水、电解质失衡（如低钾血症）也会得到缓解，从而可以停止胃肠或胃肠外的替代治疗。一些病人用药后经计算机断层扫描显示肿瘤生长减慢或停止，甚至缩小，特别是某些肝转移患者更为明显。临床好转通常伴有血浆VIP浓度的降低，甚至正常。
⑶胰高血糖素瘤（Glucagonomas）
该病的特征为坏死松解性游走性皮疹，奥曲肽可使大多数患者的该类病症得到明显改善。奥曲肽对该类患者易合并的轻度糖尿病的影响甚微，故通常无需减少胰岛素或口服降糖药用量。本品使那些受影响患者的腹泻减少，因而造成相应体重增加。多数情况下奥曲肽会使血浆胰高血糖素浓度立即下降，但这种作用并不持久，尽管如此，患者的症状却能继续改善。
⑷胃泌素瘤（Zollinger—Ellison综合征）
由于慢性胃泌素刺激所致胃酸分泌过多引起的复发性消化性溃疡，并非对质子泵抑制剂或H2受体阻断剂合用，可抑制胃酸的过多分泌，使半数此类病人临床症状（包括腹泻）得到改善。并可能缓解其它可能有肿瘤产生的肽类造成的症状（如潮红）。
一些病人的血浆胃泌素浓度降低。
⑸胰岛素瘤（Insulinoma）
奥曲肽可使循环系统中免疫反应性胰岛素水平降低。但这种作用一般比较短暂（约2小时）。对可以手术的肿瘤患者，术前使用奥曲肽有助于获得并维持正常的血糖。某些无法手术的良性或恶性肿瘤患者，即使不伴有血胰岛素浓度的持续降低，奥曲肽也会改善血糖调节。
⑹生长激素释放因子瘤（GRFoma）
这是一种仅分泌生长激素因子（GRF）或同时伴有其他生物活性肽类分泌的少见肿瘤。有两例病人中的一例由于奥曲肽的治疗而改善了肢端肥大的临床症状，其原因可能缘于GRF和GH分泌受到抑制，同时可能使垂体缩小。
3.预防胰腺手术后并发症
进行胰腺手术的患者，围手术期和术后使用奥曲肽会减少典型的术后并发症的发生（如胰瘘、脓肿继发脓毒症、急性术后胰腺炎等）。
4.食管-胃静脉曲张出血
一项临床研究结果表明，奥曲肽合并硬化剂治疗肝硬化所致的食管-胃静脉曲张出血，会加强对出血的控制，并预防早期再出血的发生，从而减少输血量，提高5天存活率。奥曲肽此种作用的确切机制尚不清楚，但有提示认为它通过防止血管活性激素如VIP和胰高血糖素等的分泌而减少内脏血流。
【药代动力学】
- 吸收：皮下注射后吸收迅速而完全，30分钟内血浆浓度达峰值。
- 分布：分布容积是0.27L/kg，总廓清率为160ml/分。血浆蛋白结合率达65%。与血细胞结合的奥曲肽可忽略不计。
- 消除：皮下给药的清楚半衰期为100分钟。静脉注射后其消除成双相，半衰期分别为10分钟和90分钟。大部分经粪便排泄，约32%在尿中以原型排出。
- 特殊人群
⑴肾功能衰竭：肾功能损害对皮下给药的奥曲肽总暴露水平（AUC）无影响。
⑵肝功能衰竭：肝硬化（而非脂肪肝）会使奥曲肽的消除降低30%。
【贮藏】遮光，密闭，在冷处（2～10℃）保存。
【包装】西林瓶。
- ⑴1ml：0.1mg：5支/盒，10支/盒；
- ⑵1ml：0.2mg：5支/盒，10支/盒；
- ⑶1ml：0.3mg：5支/盒，10支/盒。
【有效期】30个月
【执行标准】中国药典2015年版第二部和国家食品药品监督管理局标准YBH01082013【有关物质】项
【批准文号】
- 1ml：0.1mg 国药准字H20133092
- 1ml：0.2mg 国药准字H20133091
- 1ml：0.3mg 国药准字H20133093
【生产企业】
- 企业名称：苏州天马医药集团天吉生物制药有限公司
- 生产地址：苏州市木渎镇花苑东路199号
- 邮政编码：215101
- 电话（传真）：0512-66879022
- 网址：http：//www.tianmapharma.com
