抗菌药物的不良反应及合理应用原则

抗菌药是临床上应用最为广泛的药物，但滥用现象十分严重，这不仅造成经济上的浪费，而且使不良反应与耐药菌不断增加，造成治疗失败。滥用抗菌药还会产生药物残留等兽医公共卫生学方面的危害。因此，必须强调合理使用抗菌药。下面简述有关临床应用的几个原则问题。

一、药物的选择

1. 治疗一般感染尽量不用抗生素。生产抗菌素需用粮食培养菌种发酵，制造磺胺类等不需要粮食，并且价格便宜。实践证明，应用中草药治疗多种感染具有较好的疗效，而且药源普遍，副作用少。因此，从全局考虑，为节约粮食和结合战备需要，一般抗感染尽量不用抗生素。
2. 应严格掌握各类抗菌药物的适应症，不能滥用。即选择用药时，应全面考虑患病宠物的全身情况、临床诊断、致病微生物的种类及其对药物的敏感性等，从而选择对病原微生物高度敏感、抗菌作用最强或临床疗效较好、不良反应较少的抗菌药物。
3. 抗菌药物的剂量、用法应适当，疗程应充足，并应注意观察治疗过程中患病宠物的反应，以便及时修正治疗方案。
4. 对发热原因不明的患病宠物，除病情严重者外，不宜轻易采用抗菌药物，以免影响正确诊断和延误正当治疗等。
5. 除主要供局部用的磺胺类和抗生素外，其他抗菌药物特别是青霉素的局部应用，应尽量避免，以减少过敏反应和耐药菌株的产生。
6. 肝、肾功能有损害时，应用抗菌药物宜特别注意。

二、不良反应及其防治

临床上应用抗菌药物时往往重视其治疗作用，而对其所引起的不良反应注意不够，加之对其预防感染效果往往估计过高，因此也就偏于滥用。应用抗菌药物后的不良反应有毒性反应、过敏反应、二重感染和影响机体免疫反应等。

 （一）毒性反应

抗菌药物引起的毒性反应比较多见，主要表现在神经系统、消化系统、肝脏、肾脏、血液循环系统和局部等方面。毒性反应的产生是药物对各种组织器官的直接损害或化学性刺激所致，在某些情况下则可由于蛋白质合成或酶系受到抑制而引起。

1.神经系统

中枢神经系统比较敏感，任何抗菌药物注入鞘内或脑室内，均可引起一定反应，严重者甚至发生抽搐、昏迷、呼吸、循环衰竭等。

磺胺类和呋喃类急性中毒时所表现的兴奋、惊厥、麻痹等神经症状，是由于包括神经受损伤等多种因素所引起的，因此，必须严格掌握药物的剂量。氨基甙类抗生素对第八对脑神经有明显的毒性作用，当长期或大剂量应用时，应警惕此毒性反应的发生。

氨基甙类、四环素类及多粘菌素 等大剂量静脉注射，或腹腔内放置大量氨基甙类抗生素，能引起呼吸抑制等。因此，对呼吸机能障碍以及已给予骨骼肌松驰药、麻醉药的宠物，必须警惕此不良反应的发生。如发生呼吸衰竭征象时，可连续应用新斯的明，直至呼吸恢复正常，或配合人工呼吸，给氧和静注钙剂等。

2.消化系统

单胃动物内服大剂量广谱抗生素等，能降低胃肠蠕动和消化腺的分泌，猪等还可引起呕吐、便秘或腹泻等。上述反应与药物对胃肠粘膜的直接化学性刺激作用和抑制了胃肠道内对机体有益菌群的生长有关，因此，在用药过程中必须注意。

3.肝脏

大剂量的四环素类抗生素(尤其是金霉素)，能引起肝细胞的变性和坏死，使黄疸指数和转氨酶升高，但一般为可逆性的，停药后可逐渐恢复。此外，新生霉素、红霉素、新霉素、灰黄霉素和磺胺类等，有时也可引起肝脏损害。因此，对肝功异常的宠物，应尽量避免使用上述药物。

氯霉素还能抑制肝微粒体中代谢巴比妥类药物的药酶，从而可延长巴比妥类药物对动物的麻醉的时间，合并用药时应予注意。

4.肾脏

氨基甙类、多粘菌素类、四环素类、杆菌肽以及两性霉素B、头孢菌素Ⅱ等，对肾脏均有一定毒性，主要影响肾小管。尿中溶解低的磺胺类易引起结晶尿、血尿和尿闭。肾功能减退或衰竭时，抗菌药在体内的半衰期显著延长，甚至可在体内大量蓄积而引起中毒，因此应适当减少剂量或延长投药间隔时间。肾功能高度减退时，氨基甙类、多粘菌素B及E、四环素、土霉素和氯霉素等最好不予选用。抗菌药物对肾脏的损害大多是可逆性的。

5.血液循环系统

氯霉素、灰黄霉素、新生霉素、磺胺类和呋喃类等，都有引起血液系统损害的可能，其中尤以氯霉素为最甚。氯霉素和磺胺类偶可引起粒细胞缺乏症，前者尚能抑制骨髓，引起贫血。因此当连续长期用药时，应定期检查血像，发现有造血机能抑制现象时，应立即停药，并给予复合维生素B、叶酸和维生素B₁₂等，必要时可反复输给新鲜血液。

对麻醉动物静注氨基甙类、四环素类、氯霉素、红霉素和林可霉素等，均能抑制心血管系统机能，使心输出量减少、心动徐缓、血管扩张、血压下降，其中以氨基甙类最明显。静注氯化钙可迅速取消上述抑制作用。

6.局部

内服抗菌药物对胃肠道粘膜有一定的化学性刺激作用。肌注时也往往可引起局部发炎、 疼痛，或形成硬结及坏死。静脉内注入抗菌药物溶液易导致血栓性静脉炎，故宜适当稀释注射液，并以缓慢速度滴入。对已发生的严重局部反应或血栓性静脉炎，可采用冷敷、热敷或药物外敷等。

（二）过敏反应

药物的过敏反应是变态反应的一种，主要是由于抗原一抗体的相互作用而引起。抗菌药物如青霉素G、链霉素、四环素等均非蛋白质，这些药物大多具有半抗原的性质，进入机体后可与体内的蛋白质结合而成为完全抗原，后者可促使机体产生特异性抗体。这种特异性抗体一般为免疫球蛋白E(IgE)，对半抗原或药物有特异的结合力，并可为半抗原所固定。

青霉烯酸乃青霉素G分子重排后所形成，在青霉素G的中性溶液中容易产生。青霉烯酸和青霉噻唑蛋白等，可能是引起青霉素过敏反应的主要原因。

抗原或半抗原由不同途径进入机体后，导致一系列临床反应，表现为皮疹、声门、喉头水肿，支气和平滑肌收缩而引起的窒息、哮喘，过敏性休克等。

临床上宠物的过敏反应一般可分为过敏性休克型、疹块型和局部反应型等。过敏性休克大多于注射青霉素G和链霉素后30～60分钟左右发生，尤以注射青霉素G时常见。家畜中以马、猪、犬多见，表现为肌肉震颤、全身出汗、呼吸困难、虚脱等症状。疹块型除有轻微上述症状外，还出现各种皮疹如荨麻疹等，眼睑、阴门、直肠肿胀和乳头水肿等。局部反应型表现注射局部疼痛、肿胀，或无菌性蜂窝织炎等。一般的过敏反应可选用抗组织胺药、氯化钙等，如出现过敏性休克症状，应立即注射肾上腺素、可的松类进行抢救。

（三）二重感染(菌群交替症)

二重感染是指发生于抗菌药应用过程中的新感染。原发疾病严重机体消耗显著和应用抗生素、特别是广谱抗生素后发生菌群失调现象，是诱发二重感染的重要因素。正常宠物的呼吸道、消化道等处均有微生物寄生，菌群之间在相互拮抗制约下维持平衡的共生状态。在大量或长期应用抗菌药，尤其是广谱抗生素后，有可能使这种平衡发生变化，使潜在的条件致病菌等有机会大量繁殖，从而引起二重感染。例如在应用广谱抗生素治疗中，肠道中普通大肠杆菌、乳酸杆菌等敏感菌，因受到抑制而大大减少，未被抑制的一些原属少数的变形杆菌、绿脓杆菌、真菌以及对该抗生素有耐药性的细菌却乘机大量繁殖，造成严重的菌群失调，进而引起二重感染。

（四）影响机体免疫反应

应用抗菌药物时必须注意它们对机体免疫反应的影响。现已有确实证据表明：

• 磺胺嘧啶及四环素等常用的抗菌药，在常用治疗浓度下能影响机体的补体系统，并可抑制调理作用与趋化作用；
• 有些抗生素如四环素，可改变网状内皮系统保留微粒的能力；
• 利福平可抑制活化的巨噬细胞的细胞毒性；
• 氯霉素在相当高的剂量条件下可抑制某些抗体的合成等。

这些事实提示抗菌药物可影响机体的免疫反应，引起机体防御机能不全。临床上对猪丹毒、布氏杆菌病、钩端螺旋体病、沙门氏菌病等，过早地应用抗菌药物，都能使血液中抗体推迟或完全不出现。有些活菌菌苗如猪丹毒菌苗、炭疽芽胞苗等，在预防接种时如果同时应用治疗量的青霉素或四环素类，能明显影响菌苗的主动免疫过程。

应用抗菌药物治疗传染性疾病时，用药迟早对免疫的产生和治疗效果，是存在着矛盾的。用药愈早，疗效愈高但不利于抗体形成，容易引起第二次感染；用药时间适当推迟，疗效虽较差，但有利于抗体的形成。对此应进行具体分析，当控制传染病爆发时，当然应该分秒必争，及早治疗患病宠物，并采取综合防治措施，杜绝传染扩散。在已扑灭或控制发病后，要进行必要的预防接种。

在接种活菌菌苗前后，应尽量避免使用有效的抗菌药物，以免影响免疫效果。其间隔时间应视抗菌药物在体内维持时间，和注射菌苗后产生足够抗体的必要时间而定，一般是在接种前三天到接种后一周内，以不用抗菌药为宜。

三、细菌耐药性的预防措施

细菌在试管中和机体内都可以对抗菌药物产生耐药性，在临床上投予药物的剂量不足、用法不当，以及无明确适应症地滥用抗菌药，特别是长期应用时，往往引起耐药菌的出现。为防止细菌产生耐药性并控制耐药菌的传播，必须注意：

1. 严格掌握抗菌药物的适应症，防止滥用：治疗时剂量要充足，疗程、用法应适当，以保证得到有效血药浓度，控制耐药性的发展；病因不明者，勿轻易应用抗菌药；避免滥作预防用药；尽量减少长期用药。
2. 在兽医院或各医疗单位内严格执行消毒、隔离制度，以防止耐药菌的传播和引起交叉感染。
3. 一种抗菌药可以控制的感染，即不采用各种联合，可用窄谱的就不用广谱抗生素。另方面亦应注意合理的联合用药可以防止或延迟细菌耐药性的产生。
4. 根据细菌耐药的动态和发展趋势，有计划地分期分批交替使用抗菌药，可能是一项有价值的重要措施。

四、抗菌药物的联合应用

联合应用抗菌药物是一个重要而又实际的课题，但目前对联合应用时所产生的一系列现象和问题，尚未能摸清其规律和找到完整的答案。联合应用的主要目的在于扩大抗菌谱、增强疗效、减弱毒性反应和延缓或减少耐药菌株的产生。

联合应用抗菌药物时可出现相加、协同、拮抗和无关等四种现象或作用。相加作用代表两种药物作用的总和；协同作用是指合用后取得的抗菌效果，较相加所得的效果更好；无关作用是指总作用不超过联合中较强者的作用；拮抗作用则表示两药合用时，其作用互有抵消而减弱。

抗菌药物联合应用在兽医临床方面取得成功的实例，有青霉素和链霉素的合用，磺胺药与抗菌增效剂的合用等。联合应用中的拮抗现象虽然在兽医临床上未见报导，但已经医学临床实践和大量实验室资料所证实。此外，滥用联合疗法尚能使耐药菌株增多，不良反应增加，混淆诊断，延误治疗和造成浪费药物等不良后果。因此，联合用药必须有明确的指征。

（一）联合用药的指征

1. 病因不明、病情危急的严重感染或败血症；
2. 单一抗菌药不能有效控制的严重感染或混合感染，如严重烧伤、创伤性心包炎等。
3. 容易出现耐药性的细菌感染，或需长期用药的疾病，为防止耐药菌的出现，应考虑采用联合用药；
4. 对某些抗菌药不易渗入的感染病灶，如中枢神经系统感染，也多采用联合法。

（二）联合用药的效应

目前可将抗菌药物分为四大类：第一类为繁殖期杀菌剂如青霉素类、头孢菌素类等；第二类为静止期杀菌剂如氨基糖甙类、多粘菌素B和E等；第三类为快效抑菌如四环素类、氯霉素类、大环内酯类抗生素等；第四类为慢效抑菌剂如磺胺类等。

第一类与第二类合用常可获得协同作用，第三类与第二类的合用常可获得协同作用或相加作用，第三类和第四类一般可获得相加作用，第四类对第一类的作用一般无重大影响响，第三类对第一类的作用有明显的减弱作用。此外，同一类的抗菌药物也可考虑合用，如四环素和氯霉素的合用，链霉素和多粘菌素合用等。但作用机理或方式相同的抗生素(特别是氨基糖甙类之间)不宜合用，以免增加毒性。

还需指出，无根据的盲目的联合用药是不可取的。有配伍禁忌的配伍应当严格禁止。各种抗菌药可能有效的组合见下表。 

抗菌药物可能有效的组合

 五、掌握药物动力学特征，制定合适的给药方案

抗菌药在体内要发挥抑制或杀灭病原菌的作用，必须在靶组织或器官内达到有效的浓度，并能维持一定的时间。因此，必须有合适的剂量、间隔时间及疗程。应在考虑各药的药物动力学、药效学特征的基础上，结合畜禽的病情、体况，制定合适的给药方案，包括药物品种、给药途径、剂量、间隔时间及疗程等。例如，对动物的细菌性或支原体性肺炎的治疗，除选择致病菌敏感的药物外，还应考虑选择能在肺组织中达到有效浓度的药物，如四环素类、环丙沙星、乙基环丙沙星、单诺沙星等。

六、抗菌药物在饲料添加剂中的合理应用

抗菌药物作为饲料添加剂，在很低浓度时即能发挥促进动物生长、减少发病及提高饲料报酬等作用。为解决对公共卫生带来的不利影响，一些国家设立专门机构，筛选和生产了一些饲用抗菌药物，这些饲用抗菌药物的特点是对动物的生长刺激作用要比冶疗作用明显，由于不属医用，因而对人体健康的危害性极少。对于一些医用抗菌药物或容易产生耐药菌株的抗生素应加以限制或禁用。为了保证肉类食品安全，不危害人体健康，动物在屠宰上市前应规定休药期。休药期一般为3～7天，如饲料中药物浓度过高，则可适当延长。