药物动力学与药物作用

药物动力学简称药动学，就是在量上研究药物在机体内的吸收、分布、生物转化和排泄过程的动态规律。这些过程综合表现为血药浓度随时间而变化。药动学的参数如半存留期（t_1/2）等可作为设计、优选给药方案的依据，以求提高疗效，减少毒副作用。

一、吸收

静脉注射时药物直接进入血流中，故起效迅速。而其他给药途径，药物首先要从用药部位通过生物膜进入血液循环（这个过程称为吸收），然后随血流分布到全身各器官、组织，起效较慢。

不同的给药途径，药物吸收的快慢有明显的差异。按吸收快慢顺序排列是：肺部（吸入）和肌肉＞皮下＞直肠＞口服＞皮肤。

皮下或肌注给药，主要以滤过及扩散方式进入血液循环，其吸收率与药物水溶性有关，不溶性制剂如普鲁卡因青霉素（混悬液）吸收速率较粉针剂低，从而使其作用时间延长。局部组织血流量对吸收速度的影响是容易理解的。在外周循环衰竭（休克）时，皮下注射给药，吸收显著减慢，就不能适应病情的需要，必须静注才能达到抢救的目的。

药物口服之后，多数以扩散的方式透过胃肠粘膜而被吸收，大多数药物是在小肠中被吸收；脂溶性非离子型的药物易于吸收。

胃肠道pH值的改变，可影响药物的解离度从而影响吸收率。例如，在小肠碱性环境中，弱碱性药物如生物碱以游离碱形式（非离子型）存在，故多从小肠吸收，而在胃液中生物碱大部分离解成离子，难以吸收。因此，可以通过调节体液环境的pH值，促进或者抑制吸收速率。

二、分布

药物对组织器官的作用强度与药物的分布并非完全一致。例如，强心糖苷选择地作用于心脏，却广泛分布于横纹肌和肝脏；吗啡作用于脑中枢，却大量集中于肝脏。

影响药物分布的因素，大致有：

• 药物与血浆蛋白结合的能力。药物与血浆白蛋白的结合，使分子加大，影响其向血管外转移及分布，因而降低药物的效力；同时，排泄也减少，生物半存留期延长。但这种结合通常是松散的、可逆的，是药物的一种暂时贮存形式，可对血浆药物浓度进行调节，以对抗较大的波动。
• 药物与组织的亲和力。脂溶性药物容易进入细胞内，使细胞内液浓度与细胞外间隙液浓度保持平衡。
• 药物的理化特性和局部器官的血流量。组织中药物浓度增加的速度，取决于组织的血流量。脑、心、肾和肝的灌注速度很高，就可迅速获得与动脉血浆中相同的药物浓度；反之，灌注缓慢的器官，则药物浓度增加较慢。

三、代谢

肝脏是药物代谢（氧化、还原、水解、结合）的主要场所。当肝脏功能不全时，药物代谢速率下降，因而给药时应减量或减少给药次数，以免血药浓度过高或维持时间过长而中毒。另外，某些药物可以提高肝微粒体酶的活性，使另一些药物代谢速率加快（称为诱导作用或酶促作用）而药效降低。这种诱导作用不仅可以解释连续用药产生耐药性、交叉耐药性及停药敏感化现象，还可用来治疗某种疾病。另一些药物，可抑制肝微粒体酶的活性（酶抑作用），从而加强许多药物的作用（或毒性）。这是药物间相互作用而影响疗效的原因之一。

四、排泄

肾脏是药物排泄的主要途径。多数药物在肝脏经生物转化变为极性较大的和水溶性代谢产物，在肾小管中不易被吸收，因而易于排泄。

肾小球几乎不能过滤蛋白质，所以只有游离而未结合的药物才能被过滤。尿的酸碱度对于许多弱酸和弱碱性药物的排泄速率是一个重要因素。当尿酸性高时，弱碱性药物易离子化，肾小管重吸收率低，排泄速度较快；而弱酸性药物排泄速度较慢。但酸度低时，其结果相反。

肾脏有疾患时，药物的排泄受到影响。如严重慢性肾脏病，肾小球滤过率降低，在这种情况下，链霉素、庆大霉素在体内很快地蓄积起来，易造成中毒。为了避免中毒，一般认为，首次给药量无须改变，但其维持量与给药间隔必须根据肾功能损害程度及药物的半存留期予以调整。

五、半存留期（t_1/2）的概念及其应用

半存留期（半衰期）通常是指血浆半存留期，即药物在血（浆）中存留的浓度下降一半的时间。它反映药物在体内消除的速度。为了维持比较稳定的有效血浓度，给药间隔时间不宜超过药物半存留期。但为了避免药物的蓄积中毒，而给药间隔又不宜短于该药的半存留期。

当血浆浓度允许在2倍量的范围内变动，且无毒性反应时，可以先服1个初剂量（为维持剂量的2倍），然后每经1个半存留期再服1个维持剂量。例如，某药的半存留期为12小时，其在体内产生疗效所需最小量是50毫克，那么初剂量应服100毫克，而后每12小时服50毫克，即可持续不断地保持血浆中的治疗浓度。这种用药方法，对一些药物是适宜的，但对半存留期特别短或特别长的药物，则必须按另外的方式用药。如青霉素G的半存留期很短，而且治疗安全性较大，所以，可以在长于半存留期的时间内给予大剂量，虽然血浆浓度产生较大的波动，但由于开始的浓度很高，即使经数倍于半存留期的时间以后，血浆中仍维持着治疗浓度。

六、生物利用度

药物的生物利用度是指药物吸收的速度和程度。在重复用药过程中，疗效受吸收速度影响减小，故生物利用度，往往只用吸收程度百分率来表示。

生物利用度 = 实际吸收药量/给药剂量 × 100 %

在实际工作中有两种表示方法，即绝对生物利用度与相对生物利用度。由于静脉注射给药药物全部进入体循环，即生物利用度为100%，因此，以静脉注射剂作为标准，用相同剂量给药，计算受试制剂（例如口服的制剂）的生物利用度时，称为绝对生物利用度。

绝对生物利用度 = 口服吸收药量/静脉注射血循环中药量 ×100%

对于比较成熟的药物，有公认的标准制剂的，则可采用相同的给药途径，给予相同剂量，比较受试制剂和标准制剂的药物吸收量，即得到相对生物利用度。

相对生物利用度 = 受试制剂的吸收量/标准制剂的吸收量 ×100%

在临床用药中，生物利用度是一个重要概念。同一种药，当剂型不同时，甚至不同药厂生产的同一剂型，在生物利用度上都可能有相当大的差异，当然疗效也就会不一样。因而，提高药剂的生物利用度是提高药物疗效的重要研究课题。

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