犬子宫积脓非手术疗法研究进展

子宫积脓是犬常见的繁殖障碍疾病，临床上根据患犬子宫颈是否开放可以分为开放性子宫积脓和闭合性子宫积脓^[1]。

对于大多数子宫积脓病例，卵巢子宫摘除术或者子宫摘除术是首选的治疗方法。手术治疗本病的优点在于一次性的去除再次发病的可能。

但是，外科治疗也有它的缺陷。

• 首先，有些名贵品种和稀有品种，或具有特殊用途的犬，实施摘除术后不能继续繁殖，这是许多人不愿意接受手术法的的主要原因。
• 其次，外科手术时实施麻醉和开展手术对于患犬风险较大，也使得一些畜主担心。
• 还有一些畜主，因为爱护动物而倾向于采取保守治疗。

所以在近几年，以药物调控为主的非手术疗法也得到了快速发展。

早期的药物治疗仅仅局限在子宫局部使用抗菌素治疗，但是单一的抗菌素治疗不能产生作用，这往往导致误治或者病情延误。近来，重复使用前列腺素F_2α。(PGF_2α。)在子宫积脓治疗上获得极大地成功。

PGF_2α能引起黄体凋亡，从而降低血浆孕酮浓度。孕酮下降后进一步作用于子宫，一方面使得子宫颈从收缩变为开张，另一方面也会降低子宫内膜的分泌机能，使子宫内容物渗出减少^[2]。此外，PGF_2α还具有收缩子宫的作用，因而能够促进子宫内容物的排出。

但是，当大剂量使用PGF_2α时，封闭型子宫积脓的患犬可能造成子宫破裂。同时，也有流涎、呕吐、下坠、腹泻、呼吸困难等并发症，有时甚至会导致休克和死亡的发生。

临床上也曾经使用雌激素去促进子宫颈开张和松弛，以及增强子宫收缩能力。但是，雌激素同时也会增加子宫局部的血液流量，可能造成子宫对毒素的吸收能力增强，这极大地增加毒血症的发生概率使得病情更加恶化，所以使用雌激素疗法就逐渐被人们放弃。

催产素也曾被用作促进子宫收缩、排出内容物。但前提是必须在子宫颈开放的情况下使用，否则不会有作用，反而恶化病情，造成子宫破裂。

近10年来，人们不断提出成功治疗犬子宫积脓新的药物疗法，其治疗思路主要可以概括为下几类：

1. 诱导黄体凋亡或者阻止孕酮与其受体结合。通过单独使用PGF_2α,或者是将PGF_2α与多巴胺激动剂或孕酮受体拮抗剂联合应用；
2. 促进封闭型子宫积脓时子宫颈松弛，以排出子宫内容物。这种方法主要是使用前列腺素或者孕酮受体拮抗剂；
3. 诱导子宫收缩并排出内容物。可以子宫内直接给予PGF_2α，或者间接地使用孕酮受体拮抗剂达到此目的；
4. 使用广谱或窄谱抗菌素抑制子宫内细菌生长和子宫炎症发展；
5. 使子宫内膜退化，促进子宫内膜重建。主要通过延长休情期来达到此目的。休情期的延长使得子宫内膜进一步的凋亡和再生，为新的妊娠做好准备。雄激素受体激动剂——米勃龙常用于这种目的。

一、内分泌疗法

母犬体内2种激素调控子宫颈的开闭，其中雌激素可以使子宫颈松弛，而孕酮则使子宫颈收缩。内分泌疗法的主要目的在于诱导黄体凋亡、促使子宫颈开放和增进子宫收缩，通过这些途径使生殖系统功能逐步恢复正常。

对于患有子宫积脓的犬，检查后及早稳定病情，之后首要问题是直接或间接的去除孕酮的影响。因为孕酮是闭合子宫颈、促进子宫腺体分泌的主要激素，它也会抑制子宫收缩，并对子宫免疫和抗感染能力产生消极影响。

所以，临床上内分泌疗法的核心就是制止孕酮对动物机体的影响，主要有以下几种用药方法：

1. 前列腺素的应用

迄今为止，在国内外有很多人报道使用小剂量PGF_2α治疗犬子宫积脓取得了令人满意的治疗结果^[3-5]。

PGF_2α具有促使黄体凋亡作用以外，终止了孕酮产生。促使子宫颈开放以及子宫壁肌肉收缩，使得子宫内容物更加容易排出，加快康复进程。

前列腺素的治疗犬子宫积脓的合理剂量一般为为10-50 μg/次，每日 5 次，使用3-7天。可以单独使用，也可以联合其它药物使用。

前列腺素除可以经肌肉注射给药外，也可以通过跨阴道灌注直接注入子宫而发挥作用。在牛产后子宫康复过程中，直接给与子宫投放一定剂量的PGF_2α能够有效促进子宫复旧。直接子宫给药的方法简单易行、治疗效果更好，也无副作用产生^[3]。

临床目前使用的有天然前列腺素以及人工合成的类似物氯前列烯醇。

2. 多巴胺激动剂的应用

促乳素，也称促黄体分泌素，是犬体内最重要的促黄体激素，它能够促进黄体持续分泌孕酮。如果从排卵后25天开始重复应用促乳素抑制剂能够明显的降低血浆孕酮浓度，这也是终止意外妊娠的有效办法。

最近，促乳素抑制剂与小剂量的前列腺素结合使用能够加速黄体凋亡，注意它同时也会诱发流产。

临床上，多巴胺激动剂比如溴隐亭(Bormoeirptine)、卡麦角林(Cabergoline)等，能够持续的抵抗促乳素活动，可以与合成的或天然的前列腺素合用。其中卡麦角林的副作用较小甚至没有副作用，每天只需给药一次。

结合前列腺素使用能够加速黄体凋亡速度，当重复使用后 24-48h 血浆孕酮浓度就已下降，而单独使用小剂量的前列腺素在 3-4d 以后才能降低孕酮水平。

结合使用时，子宫颈开放速度也加快，大约自使用1-2d 后即开放，而单独使用PGF_2α则在数日后才能开张子宫颈。

3. 前列腺素F_2α与多巴胺激动剂的联合应用

最近，England等使用卡麦角林(5 μg/kg/d)与同剂量的氯前列烯醇治疗了22只开放性或封闭性子宫积脓的犬，每隔三天给药一次^[6]。

在大约 10 天的时候，病犬的状况得以改善，血浆孕酮浓度降低，阴道排出分泌物增多，子宫直径也变细。21只血常规检验在6天里恢复正常值，生化检验在9天恢复正常。19例经过10天的治疗基本正常，2例需要继续治疗，1例发生了子宫捻转。

副作用发生基本控制在了使用PGF后60分钟内，包括恶心、呕吐、轻微的腹腔下坠、腹泻和喘气等。当继续使用后，副作用就大为减轻。也可以通过降低PGF剂量1 2.5 μg/kg/d)减轻副作用。但是给药的频率要增加，方可保证疗效。

多巴胺拮抗剂联合前列腺素应用药时其剂量与单独使用相似，卡麦角林 5 μg/kg/d，每日一次，口服7日。溴隐亭25 25μg/kg，每日三次，口服7日。

4. 孕酮受体拮抗剂的应用

孕酮受体拮抗剂能够竞争性的绑定孕酮受体，彻底阻止其与受体结合，降低其生物活性，进而对其在细胞水平上的生物作用产生影响。在缺乏受体的情况下，孕酮活性作用无法发挥，进而诱导黄体凋亡，引发子宫颈松弛开放。临床常见的孕酮受体拮抗剂有米非司酮和阿来司酮等。

依然有争议的是，有人认为单独使用此药会诱导子宫收缩。孕酮拮抗剂本身不会引起子宫壁肌肉收缩，但一些研究认为子宫收缩是间接地受到局部子宫释放的内源性前列腺素诱导的结果，从而引起了子宫收缩。

根据作者的经验，药物联合使用有两方面作用，一是使得子宫收缩，二是诱导黄体凋亡，这反过来又防止孕酮对子宫和免疫系统的消极影响。

阿来司酮能有效地治疗血浆孕酮水平升高引起的子宫感染。最近，有人报道联合使用阿来司酮和氯前列烯醇治疗犬子宫积脓^[7]。单独使用阿来司酮治疗子宫积脓是安全而有效的，也是治疗某些封闭型子宫积脓病例时诱导子宫颈开放的有效办法，而联合使用阿来司酮和氯前列烯醇治疗比单独使用阿来司酮更加有效。

5. 前列腺素E的应用

前列腺素E是前列腺素的一种，它的结构和功能均不同于前列腺素F。

排卵前期雌激素浓度的增加使PGE₂合成增多以及受体的数量增加，PGE₂能导致子宫颈细胞胞外基质重建，这会引起子宫颈逐渐松弛。

已经证实米非司酮可以促进发情末期母羊子宫颈松弛并增强其渗透能力。米非司酮这种作用明显的与它所诱导的FSH-RmRNA表达增加有关。也有人提出用米非司酮进行犬跨阴道药物治疗获得成功，但其机理尚不清楚。

二、抗菌素疗法

在激素治疗的同时，抗菌素治疗是必不可少的方法。但对于抗菌素的选择最理想的是能够在使用抗菌素前，对阴道分泌物中病原进行确定，并进行细菌敏感性试验。

已有多种抗菌素成功的用于治疗本病，比如阿莫西林、阿莫西林加克拉维酸、头抱菌素、增效磺胺、恩诺沙星等，最终的选额应该建立在病原鉴定和细菌敏感性试验的基础上。

如果使用PGF后再经口服使用抗菌素，就必须有发生呕吐的准备。

抗菌素治疗最好持续10-14天，直到超声检查、体检以及血检证明子宫积脓彻底得到治疗。在使用PGF治疗完成后2周，应该对犬进行超声复检。如果仍然有阴道分泌物、发热以及嗜中性粒细胞增多的表现，最好延长抗菌素治疗的时间。

三、促进子宫恢复的方法

为避免子宫积脓复发，对由于老龄化而子宫有退化迹象的动物，在治疗后的乏情期增强子宫再生能力是非常有必要的。延长乏情期是一个理想的促进子宫恢复的方法。

具体做法是将乏情期延长直到下个一情期到来，这给子宫内膜的凋亡以及再生提供了足够的时间。可以通过使用雄激素受体激动剂——米勃龙(Miboleorne)来实现这种目的。一般需要延长2-3个月的时间才能到下一情期，这就延长了康复期，促进了子宫再生，减低了疾病对子宫的损害。

米勃龙应该根据说明书指示，在结束药物治疗后1个月在开始使用。在停止使用米勃龙后数周将看到犬发情。对于疑难病例，使用子宫冲洗。

四、辅助治疗措施

1. 加强监控

进行药物治疗的犬，应该严格的监控体况。

一些动物由于增加了子宫收缩性，毒素的吸收也增强，整体体况可能最终恶化。辅助治疗是必须的，至少应该进行一定时间的静脉补液，以增强肝、肾以及心血管的机能。

当前列腺素使用剂量超过100 μg/kg时，常常引发子宫破裂。在此期间，可能观察到犬的临床变现临时性的好转，但这常常伴随着严重腹膜炎或者急性腹腔综合症。

此外，也应对分泌物进行严格观察。用前列腺素单独治疗，与多巴胺受体激动剂或孕酮受体拮抗剂联合使用时，最明显的是子宫内容物排出的量增加，其分泌物从粘脓性混血逐渐变为浆液性，在一周左右的时间里分泌物量越来越少，直到停止。在此期间如果分泌物有异常，均应采取全身给与抗菌素的方法进行辅助治疗，以防止全身感染。

血细胞数也是重要的身体参数，例如嗜中性白细胞增多，或白细胞减少和淋巴细胞抑制。有报道实行子宫切除的病例，大约1周的时间里血液指标基本恢复正常。

子宫腔体直径的变化评判是子宫积脓治疗效果的主要依据，主要经超声检查来确定。在实施药物治疗后的3-5天里，子宫直径至少应该逐渐的收缩。如果治疗期间，子宫没有任何反应，那么应该考虑是否使用卵巢子宫摘除术。

2. 特殊情况的处理

一些慢性病例，如果药物治疗3-4天还没有显著改善，可能发展成为弥漫性血管内凝血(DIC)。

采用监控纤维蛋白原，或者其降解产物D-dimer(为纤维蛋白单体经活化因子XⅢ交联后，再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，是一个特异性的纤溶过程标记物，可用ELASA试剂盒检测)，以及血小板计数来检测DIC。

在开始药物治疗时，皮下注射肝磷脂(100-150 IU/kg)能够预防血管内凝血的发展，但其疗效尚需进一步验证。

药物治疗后子宫积脓的重复发生率仍然是有争议的问题。但是，复发率随着治疗手段的改进已经明显降低。有人报道10例药物治疗成功的病例中，40%在一年内复发，77%在27月内复发。回顾过去采用保守药物疗法(结合前列腺素)治疗病例的成败，报道的平均复发率10%。Trasch等(2003)报道，有18.9%用阿来司酮单独使用治疗的犬复发。在多数复发病例中，卵巢和子宫内膜都伴有囊肿性病变。

延误治疗的犬复发的可能性将升高，而及时治疗的犬则可能在将来继续成功的繁育后代。所以，我们推荐，如采取药物保守治疗5天以后还没有任何效果，那么就该考虑向客户推荐使用卵巢子宫摘除术了。

总的，在过去10年，子宫积脓治疗方法已经不断的得到改进，也获得了良好的治疗效果。非手术疗法在保证犬繁殖能力、稳定病情和延迟手术时间等方面起到了重要作用。

在未来，随着子宫积脓治疗技术发展，将使得手术疗法和非手术疗法的界线变得模糊。已经有人在研究跨子宫颈内窥镜插管技术去治疗子宫积脓，这既避免了摘除子宫或卵巢，也实现了有效地给药。如果有更好的治疗药物出现，这种新的技术将使治疗效果更加理想。