犬子宫蓄脓病因学研究进展
| 文章来源信息 |
| 作者：包喜军1，李建基2，叶俊华1＊，徐玉生1，龚剑锋1，戴宗浩1，刘占斌1
(1.公安部南昌警犬基地，江西南昌330100;2.扬州大学兽医学院，江苏扬州225009) 来源：动物医学进展 中图分类号:S857.21;S858.292 文献标识码:A 文章编号:1007-5038(2009)10-0097-04 |
临床上犬子宫蓄脓(pyometra)是发病率最高的母犬产科疾病。已经证明，子宫内膜炎和子宫内膜囊性增生(cystic endometrial hyperplasia，CEH)是本病的原发性疾病，由于病变的叠加和其它因素的作用，使机体最后发展为子宫蓄脓[1-2]。
根据临床症状可将子宫蓄脓分为开放型子宫蓄脓和闭锁型子宫蓄脓，后者若不进行迅速有效的药物治疗可发生脓毒血症或致死亡[3]。
对于子宫蓄脓的发病原因已经有很多研究，其主要在于卵巢功能异常导致的子宫功能障碍。虽然从多方面对犬子宫蓄脓的发病原因进行了研究，然而，目前还没有研究能够确切说明本病的具体发病原因。
1 犬的正常发情周期
犬的发情周期是指母犬发育到初情期后其生殖器官及整个有机体发生一系列周期性变化，周而复始，一直到停止性机能活动的年龄为止。犬的发情周期一般分为发情前期、发情期、发情后期(间情期)、休情期(乏情期)[4]。
发情前期是自母犬阴道排出血样分泌物起至开始接受交配为止，在此期内，母犬的促卵泡素(follicle stimulating hormone，FSH)分泌增加，卵泡发育成熟，通常是5 d～15 d，平均为9 d。
发情期是自母犬开始接受交配至拒绝交配为止，此期的促黄体素(luteinizing hormone，LH)分泌增加，通常维持7 d～ 12 d，平均9 d。
间情期以母犬开始拒绝交配为标志，至生殖器官恢复正常为止，血液中雌激素含量逐渐下降，卵巢中形成黄体，在6周左右黄体开始退化，在促黄体分泌素(luteotropichormone, LTH)作用下孕酮含量增加，以黄体的活动来计算此期为70 d～ 90 d,平均75 d。
休情期母犬生殖器官处于静止状态，通常为50 d～ 60 d,一年只发情一次的犬此期接近一年[4-5]。
2 发情周期与子宫蓄脓的关系
在犬发情周期中，犬的子宫蓄脓主要发生在发情后期。
Nomura K等[6]比较发情前期、发情期、发情后期和休情期时子宫内灌注大肠埃希菌诱发子宫蓄脓的结果表明，在发情后期犬发生子宫蓄脓的机率最高，而在发情周期的其它时期发病率较低。
Tsumagari S等[7]也经试验表明，犬子宫蓄脓主要发生在发情后期的前半段。
Arora N等[2]认为，应用苯甲酸雌二醇和醋酸甲地孕酮可以人工诱导犬的发情周期，通过对人工诱导发情的母犬进行试验。结果表明，在母犬处于诱导发情期时，经阴道内灌注致病性大肠埃希菌，虽然此期子宫颈松弛，但是经临床观察和病理组织学检查均未发现母犬发生子宫蓄脓。
当母犬处于诱导发情后期时，经子宫插管灌注致病性大肠埃希菌，试验犬虽未表现出明显的临床症状，但B超检查显示子宫内有大量液体充盈，剖检时子宫内充满黄色或红棕色的具有恶臭气味的脓性分泌物，病理组织学检查发现子宫角和子宫体腺体增生，子宫壁增厚，子宫腺和子宫腔炎性细胞和细菌浸润。
Tsumagari S等[7]经子宫内灌注大肠埃希菌诱发子宫蓄脓，子宫蓄脓在发情后期前半段和后半段的发病率分别为90.9%和78.9%,而在发情期的发病率不足20%。
上述研究表明，在发情期即使致病菌经松弛的子宫颈进入子宫也不会导致母犬发生子宫蓄脓，而在发情后期，虽然细菌无法通过关闭的子宫颈进入子宫，但是假若子宫一旦有细菌侵入便会发生子宫蓄脓，由此可以推测发情期的子宫免疫力较高。
在发情后期的初期，受孕酮浓度增加和雌激素浓度降低的影响，使子宫细胞的免疫水平降低，经由发情期时疏松的子宫颈管进入的细菌，在子宫免疫抵抗力降低的情况下大量增殖，由此导致子宫蓄脓的发生[8]。
有研究表明，在LH达到最高峰后的11 d～ 20 d和21 d～ 30 d时子宫最为易感[7]，而此时正处于发情后期的初期。
雌二醇能直接刺激免疫细胞的活性，包括T细胞和B细胞[9-10]，自然杀伤细胞的活性也能被雌二醇间接提高[11]。与雌二醇相反，孕酮表现出抑制淋巴细胞传代和淋巴细胞活性的特点[12]。
Nomura K等[6]也认为，临床上子宫蓄脓发病的起始与发情后期的孕酮水平有明显的关系。所以，子宫蓄脓常发生在发情后期的前半段，通过子宫内灌注大肠埃希菌来诱导子宫蓄脓发生的时间也仅限于发情后期的早期[7]。
雌激素可以增加子宫的抵抗力，而孕酮则降低子宫的抵抗力，这正是子宫蓄脓多发生在发情后期的主要原因。
在犬发情后期，由于血液中孕酮含量的持续增加，导致子宫内膜增生、子宫腺分泌物增多和子宫肌层收缩减弱，同时孕酮抑制了白细胞向子宫腔内的转移，这为细菌的生长创造了良好的条件。
子宫的初次感染不一定导致子宫蓄脓，但是每次发情周期的感染都会使子宫的病变加剧[3]，最终导致子宫蓄脓的发生。
由于子宫感染的叠加效应和老年犬子宫抵抗力和机体抵抗力的降低，使得老年犬特别是老年处女犬和数年未孕的母犬易发生子宫蓄脓。
另据临床报道，母犬在长期给予孕激素类药物后可以发生CEH-pyometra和乳房肿瘤，并同时表现有卵巢囊肿等其他产科疾病[2,13]。
为验证孕酮可能在CEH-pyometra中发挥了重要作用，曾有人用抗孕酮药物来进行治疗试验，结果表明，抗孕素能有效治疗子宫蓄脓，特别是对闭锁型子宫蓄脓，能使闭锁的子宫颈开张，以利于子宫内容物的排泄，加快损伤子宫的修复[14-15]。
抗孕素是一种人工合成类固醇激素，能与孕酮受体有效结合，从而阻止孕酮的生物学作用。阿来司酮是抗孕素的一种，其可有效地阻断和预防妊娠，故可以应用于避孕和引产，另外其也广泛应用于治疗子宫颈闭锁和开放性子宫蓄脓，其与前列腺素类药物联合治疗子宫蓄脓收到了较好的效果[15]。
另外，多巴胺受体激动剂和前列腺素类药物联合治疗子宫蓄脓也收到了较好的效果[16]。
上述研究表明，通过抑制孕酮的生物学作用，可以有效的治疗子宫蓄脓，从而间接说明孕酮在子宫蓄脓的发生发展过程中发挥了重要作用。
3 致病菌与子宫蓄脓的关系
子宫蓄脓的发生是否与细菌感染有关，在这方面的研究开展较多，但亦有争论。
Watts J R等[17]认为细菌不是子宫蓄脓发生的起始因素，其在健康母犬的发情前期和发情期分离到细菌，而在发情周期的其他阶段很少见到细菌的存在，而本病在发情前期和发情期发生的机率较小。
但大部分的研究证明本病与细菌感染有关，且导致该病发生的细菌主要是大肠埃希菌[18-19]。除大肠埃希菌外，其他细菌如葡萄球菌、链球菌、假单胞菌属、变形杆菌属、气杆菌属、诺卡菌属[20]等也可引发子宫蓄脓。
细菌是通过发情时松弛的子宫颈进入子宫的，并且有研究表明导致子宫蓄脓的大肠埃希菌主要来自粪便，且与并发泌尿道感染的细菌是相同的[21-22]。
尿道致病性大肠埃希菌是导致子宫蓄脓和泌尿道感染的主要细菌，其作用机理是因其具有特殊的尿道感染致病因子(uropathogenic virulence factors，UVFs)，UVFs帮助细菌吸附和定植于尿道和子宫黏膜，为细菌的生长繁殖提供必要的营养物质，常见的致病因子有papC、papGⅠ、papGⅡ、papGⅢ、sfaS、afa等[23-24]。
除此之外，子宫黏膜免疫抵抗力的下降也是导致子宫蓄脓发病起始的重要因素。
乳铁蛋白是乳腺、黏膜上皮等组织非特异性免疫的重要组成部分，乳铁蛋白的表达与血液雌激素水平呈正相关，即在发情前期和发情期有较高的水平，在发情间期和乏情期浓度较低[25]。
乳铁蛋白主要通过限制环境中可利用铁的量达到抑制细菌生长的目的，同时乳铁蛋白与细菌结合以破坏细菌膜。由于乳铁蛋白表达与血液雌激素水平呈正相关，发情间期机体雌激素的水平开始下降，所以此时是子宫由免疫力较高向免疫力降低的过渡时期；随着子宫抵抗力的降低，致病菌得以大量繁殖，使处于发情间期的犬极易发生子宫蓄脓。
4 其他因素
犬子宫蓄脓的发病年龄可以从4月龄至16岁龄不等[3]，但也有报道说犬子宫蓄脓多发于6岁以上的老年处女犬[26]，但对不足5岁和超过6岁的母犬经子宫插管诱导子宫蓄脓试验结果表明，年龄在发病率上没有明显差异[8]。
据报道，犬子宫蓄脓可以发生于任何品种的犬，但以下列品种较为多发：罗威纳犬、圣伯纳、松狮、金毛寻猎犬、小髯犬、爱尔兰梗、艾尔谷梗、骑士查理王猎犬、粗毛牧羊犬、伯尔尼兹山地犬[3]。
另外，雌激素受体(estrogen receptor，ER)和孕酮受体(progesterone receptor，PR)含量可能与子宫蓄脓的发生也有重要关系。
应用Krambovitis等描述的方法可以确定犬子宫血液中的ER和PR含量，据此，Ververidis H N等[27]对母犬的ER和孕酮的关系进行了研究，CEH-pyometra犬子宫ER浓度在发情后期时明显低于乏情初期，并且ER与血清孕酮水平呈负相关，健康犬子宫ER与血清孕酮也有这样的特性，所以在发情后期时的孕酮含量高于乏情期；因为在CEH-Pyometra犬的发情间期，高水平孕酮降低了ER的表达，由于ER表达的减少，间接导致了雌激素含量的降低。在雌激素含量降低的情况下，子宫的免疫抵抗力也由此可能导致降低。
5 结论
目前的研究表明，犬子宫蓄脓主要发生在犬发情后期，此期由于孕酮含量的增加和子宫免疫抵抗力的下降，在子宫腺体增生的情况下，有利于外来细菌的生长、繁殖，细菌的入侵导致子宫黏膜正常组织结构的破坏，若在子宫颈关闭的情况下，随着炎性分泌物的增加，大量液体积聚于子宫腔内，从而产生子宫蓄脓，但若子宫颈处于开放状态，则炎性分泌物不断排出体外。
犬子宫蓄脓的发生与犬的年龄、品种可能也有一定的相关性，但机理尚不明确，有待于进一步研究。
| 本文参考文献 |
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