犬子宫蓄脓的病因学及病理变化特征

犬子宫蓄脓(Canine pyometra)是犬发情后期的一种急性或慢性疾病，多发于成年犬，往往涉及多个系统^[1]。根据子宫颈开放与否分为开放型与闭锁型。

在临床上，患犬常常表现为阴户有脓性分泌物排出，精神沉郁，厌食，多饮，多尿，甚至毒血症等^[1]。实验室检查可见嗜中性白细胞增多或减少，红细胞或血红蛋白含量降低、氮血症、低渗尿、高蛋白血症及胆固醇过高等^[1]。现就其病因学及病理变化研究进展作一论述。

1 病因学

犬子宫蓄脓的病因学主要包括年龄因素、细菌感染及生殖内分泌变化等方面。

1.1　年龄因素

子宫蓄脓为慢性化脓性的子宫内膜炎，多见于中、老年犬特别是处女犬^[2]。多发于6岁以上的老年犬，病犬一般先产生子宫内膜囊性增生(Cystic endometrial hyperplasia, CEH)，后发生子宫蓄脓，是一种与年龄有关的综合征^[3]。

Hardy等据116例临床病例统计分析，认为发病年龄平均为7.1岁^[1]。也有人认为CEH不是多数年轻犬(小于6岁)的发病原因，因其不具备受孕酮反复作用的条件^[2]，尽管年轻犬发病常与兽医运用雌激素预防犬怀孕有关^[3,4]。

1. 2　细菌感染

由于犬子宫蓄脓多在黄体产生大量孕酮的发情后期发生，而此时子宫对细菌感染最为敏感^[1]。孕酮诱发子宫腺体增生和分泌产生有利于细菌生长繁殖的良好环境^[1]。

有假说认为发情期从生殖道进入子宫的细菌^[1]能在发情后期的子宫内生长繁殖。Sandholm等认为大肠杆菌(E.coli)对子宫上皮细胞的感染力发情后期的强于休情期。

孕酮与大肠杆菌之间的捆绑机制在细菌的移生中可能起着重要的作用^[5]。犬发生CEH时并通常无临床表现，即使在子宫积液时，只有继发细菌感染才能形成子宫蓄脓^[6]。

1.2.1 细菌感染不是子宫蓄脓的初始因素

病犬子宫内容物中常可分离到细菌尤其E.coli，但研究证实它们不是该病发生的初始原因^[1]：

• 其一，患病初期子宫内容物常为无菌状态；
• 其二，分离到的细菌种类多样；
• 其三，虽然可从80%的病例中分离到细菌，但仍有部分难以分离到。

有些人曾在发情周期的各个阶段在子宫中试图接种细菌诱发该病均未成功。也有人认为细菌与该病发病机制关系不大，或者说在发病的初期进入子宫的细菌，当其开始生长繁殖时就被机体防御机制清除掉^[7]。

1.2.2 大肠杆菌是子宫蓄脓的常见感染菌

E.coli是最常见的感染菌^[1,2,5]。Hardy^[1]、Sandholm^[5]分别从68%～74%、 85%临床病例中分离到E.coli菌株，其他细菌包括葡萄球菌、链球菌、假单胞菌属、变形杆菌属、气杆菌属、诺卡氏菌属^[1]等。

1.2.3 子宫蓄脓分离到的大肠杆菌常见血清型

研究表明，44例自然E.coli阳性病例，共有9个血清型，其中4个血清型占所有病例的52.2%，证明这些血清型可能有特别的亲和力^[1]。Nomura从临床病例分离出8株E.coli，其中最常见的血清型是04∶K^-, 06∶K⁺, 02∶K⁺和075∶K^-[7]。从病犬分离的E.coli普遍存在K抗原^[5]，而K抗原的黏附对病原的移生有重要作用^[5]。

1.3 生殖内分泌变化

子宫蓄脓是由于子宫内膜受孕酮长期、反复的刺激发生病理性改变继发细菌感染所致^[1,3]。

1.3.1 犬发情周期和与发情有关的激素

犬为季节性单次发情动物，每年春、秋两季发情，每次只有一个发情周期。正常犬发情周期：发情前期与发情期大约14～60d，发情后期大约60～75d，休情期大约60～150d，一个完整的发情周期大约135～ 255d^[2]。

GnRH引起垂体LH和FSH的合成与释放，以LH为主，FSH与LH刺激卵泡发育与排卵; LH刺激黄体细胞分泌孕酮；性腺激素主要有雌激素和孕酮^[1]。

1.3.2 孕酮与子宫蓄脓

孕酮的生理作用是刺激子宫内膜腺体增生与分泌，更重要的是保持子宫颈的关闭，维持妊娠^{[1, 6]}。

发情后期犬卵巢功能障碍产生持久黄体或囊性黄体，其释放的大量孕酮是血液孕酮水平较高的主要因素^[1,5,8]。孕酮刺激子宫内膜腺体增生与分泌，导致大量的液体在腺体腔和子宫腔中集聚^[1,6]。

血清中的孕酮含量在休情期低于0.5ng/mL，发情后期的早期孕酮水平最高可达1.0ng/mL,发情后期的晚期低于1.0ng/mL ^[9]。

Feldman和Nelson研究报道血中孕酮水平从发情期开始时升高，最高可达2.0ng/mL,在发情期和发情后期的最初几周孕酮水平持续增加，然后在血液里保持较高的浓度，再慢慢地降到基础水平^[10]。

高水平孕酮诱发引起CEH^[1,6]，而CEH被认为是老年犬(大于6岁)产生子宫蓄脓的前奏^[2,6]。大剂量运用孕酮或相关物质可诱发该病^[5]。上世纪60年代用孕酮复合物抑制发情的犬常常发生此病^[11]。

Dow曾对被摘除卵巢的犬使用孕酮10mg/d^[1]，连用60d重现了CEH病变；如同时用雌激素预处理时，会更快产生病变。Dow还证明孕酮的剂量从10mg/d增加到25mg/d或50mg/d,母犬将更快的表现急性炎性CEH。诱发产生的子宫蓄脓其生殖道损害与自然发生的相同；病变的类型、程度和炎症类型与孕酮的剂量有关^[1]。

犬子宫蓄脓与孕酮有关，而人子宫内膜腺体的囊性增生则由于过量雌激素产生所致^[5]。

1.3.3　雌激素与子宫蓄脓

雌激素是由卵巢的间质细胞产生，对子宫有多方面的直接作用，对孕酮有生理颉抗作用^[1]。雌激素能引起子宫血管增生;引起子宫颈的松弛、子宫肌肉的扩张、子宫内容物排泄;并提高了白细胞向子宫腔移动速率，增加发情期子宫腔杀菌的能力^[1]。

给犬单独运用雌激素可使子宫内膜腺体的轻度增生，但不能诱发子宫蓄脓^[1,5]。当雌激素与孕酮联合运用诱发子宫蓄脓时可降低孕酮的用量，但它不是产生子宫病变所必须的^[1]。

1.4 子宫内膜的雌激素受体、孕酮受体、E.coli受体与子宫蓄脓

激素因子在子宫蓄脓的发展上起着预处理的作用^[3,4,6,9,12],探讨雌激素、孕酮、发情周期的不规则或妊娠之间的关系并未获成功^[6]。

细胞的机制缺陷已被关注^[13]，但到目前为止尚未证实。

受体是血液中的甾体激素和靶组织之间的联系形式^[13]。研究证明犬雌激素受体(Estrogenreceptor,ER)和孕酮受体(Progesteronereceptor,PR)在子宫上分布受发情周期的激素变化的影响较大^[13]。也受外源性的雌二醇、孕酮、安宫孕酮(MPA)的影响，雌二醇能增加ER和PR的数量，孕酮和MPA则起相反的作用^[14]，即类固醇类性激素和它们的受体在犬发情周期子宫内膜发生的形态学变化中起重要作用^[14]。

1.4.1 雌激素受体与子宫蓄脓

Cock运用免疫组化手段研究发现，犬正常子宫和CEH子宫ER染色比较有显著的差异^[13]。犬处在正常发情周期时，孕酮可引起子宫内膜ER数量减少，子宫内膜的增生停止；对CEH犬，孕酮就不能引起同样的变化。

CEH犬在发情期和休情期，子宫内膜ER数量显著增多，尤其在子宫内膜基底腺的ER数量更多^[13]；认为这可能与子宫蓄脓的发病机理有关；由于ER显著增加，使子宫内膜对即使较低的血液雌激素水平也保持反应性^[13]；这可以解释在发情后期内膜腺体为什么仍受雌激素影响继续增加。

1.4.2 孕酮受体与子宫蓄脓

Vemeirsch等观察，犬在子宫内膜的表皮细胞、基质细胞、子宫肌层平滑肌细胞PR的着色程度是不同的，基质细胞上的孕酮受体的染色程度最高^[9], PR的表达在整过发情周期子宫的不同细胞各异^[9]。

PR的表达与血清中孕酮水平关系不大，但与雌二醇-17β和睾酮的水平关系密切^[9]。据观察PR数量从发情前期到发情后期的早期都是逐步减少的^[15]。

Vemeirsch研究结果表明，由于有大量PR的存在，使休情期子宫对孕酮仍保持敏感性，同时由于子宫内膜基质细胞比子宫上皮细胞有更多PR存在，因此，内膜基质细胞的数量变化可能是子宫组织内分泌学和病理学变化的关键^[16]。孕酮和雌激素的长时间持续刺激可以引起CEH^[13]。

也有人认为孕酮不会引起CEH综合征，但孕酮可以通过影响类固醇激素受体的功能而使CEH产生^[13]；这可解释即使血液中孕酮水平较低，但仍有CEH存在。

Dhaliwal等的研究表明有CEH/子宫蓄脓的犬发情后期虽然血液孕酮水平较高，但子宫组织并没有大量的PR存在；而休情期子宫上两种受体的数量都较多，与Renton^[16]等的相同，并推论CEH/子宫蓄脓的病理机理可能与子宫内膜的类固醇激素受体的集中、分布及内分泌的环境无关^[16]。

1.5 IGF-Ⅰ、CNF-Ⅰ与子宫蓄脓

1.5.1　IGF-Ⅰ与子宫蓄脓

研究表明，胰岛素样生长因子-Ⅰ (Insulin-likegrowthfac-tor-Ⅰ , IGF-Ⅰ)与炎症有关，对子宫促有丝分裂可能有影响，是细胞生长周期内源性的生长促进因子^[17]，而激素因子主要引起炎症反应。许多因子与子宫的损害和兴奋有关，与激素相结合刺激引起子宫产生CEH^[17]。

肝脏是IGF-Ⅰ的主要来源，生长激素(Growthhormone, GH)是主要的调控者^[17]。犬是唯一能通过孕酮(包括内源性和外源性)诱发产生超量GH的动物^[17], GH可促进肝脏源性的IGF-Ⅰ进入血液^[17]。

研究发现IGF-Ⅰ在子宫内膜表皮细胞质，基底腺上皮，子宫肌层基质和平滑肌细胞及动脉血管壁都有分布；尤其是在CEH犬的子宫表层基质细胞的细胞质中IGF-Ⅰ发生高度集聚，这种现象可能对CEH的发展起重要作用^[17]。

Baker等认为鼠子宫内膜出现严重增生与IGF-Ⅰ密切相关。生长因子和类固醇类激素之间的相互作用对子宫内膜生长规律的影响是公认的^[17]。

雌激素是IGF-Ⅰ的显著调节者，孕酮的作用与之相比次要一些^[17]。PR和ER受IGF-Ⅰ的影响在乳腺癌细胞中和子宫细胞的培养物中的变化已研究清楚^[17]。因此， IGF-Ⅰ除直接促进子宫内膜的增生外，还通过影响PR和ER的数量和功能，并调节2种受体的而发挥作用。

1.5.2　E.coli及CNF-Ⅰ因子与子宫蓄脓

细胞毒素坏死因子(Cytotoxicnecrotisingfactor, CNF-Ⅰ) 是由E.coli的某些菌株(04: K⁺, 022: K⁺, 025: K⁺)产生的一种细胞因子^[7]。该细胞因子首次是从婴儿肠炎的E.coli菌株中分离到的；它可以诱发兔坏死性病变及Hela细胞和Vero细胞的形态学变化。

另从犬和猫的败血症病例和生殖道感染中分离到产生CNF-Ⅰ的E.coli菌株^[7],从犬的败血症病例的尿、阴道、粪便中也分离到该毒株^[7]。

虽然当CNF-Ⅰ阳性株出现时有腔上皮的严重破坏和破裂等症候，但难解释为什么在这一阶段出现CNF-Ⅰ^[7]。推论认为，当损伤出现时， CNF-Ⅰ可能对发病机制起显著作用^[7]，其中包括对CEH/子宫蓄脓。

2 子宫蓄脓的临床症状及子宫与卵巢的病理变化

2.1　临床症状

犬子宫蓄脓的最常见的症状是精神沉郁、食欲不振、阴道有排泄物、烦渴、多尿、夜尿症、呕吐和腹泻等^[1,2,7]，也包括腹部膨大，阴户水肿或肿大。

子宫颈开放时可见到阴道分泌物，常呈黄灰色或褐色，有恶臭气味。

2.2 病理变化特征

2.2.1 子宫蓄脓的分型

Dow^[1]将子宫蓄脓分为四型：

Ⅰ型无炎症变化，宫颈功能性关闭，有可能发生“子宫积液”或“子宫积水”;

Ⅱ型有CEH出现，浆细胞浸润，宫颈开放，多发生于发情期后40～70d，食欲较差，精神沉郁，X射线片发现子宫膨大，其直径2cm以下，有细菌但无炎症。自然发生的子宫蓄脓的病例都有相似的病变即黄体退化;

Ⅲ型子宫蓄脓病例出现多种形态的CEN病变和急性子宫内膜炎，大量的中性白细胞出现在内膜层和肌层， 40%的病例不同程度的涉及子宫肌层。多出现在最后一次发情期过后的15～45d,有明显的临床表现如阴道排出分泌物，呕吐，腹部膨大，腹泻少见；

Ⅳ型子宫蓄脓表现慢性子宫内膜炎，并伴有不同程度的子宫颈开放，无CEH病变出现。子宫颈开放时，子宫直径多为3cm以下，子宫壁变厚，子宫腔内容物少。子宫黏膜萎缩，肌层肥大和纤维化。子宫颈闭锁时，子宫腔中集聚大量的液体，子宫黏膜高度萎缩，子宫壁变得像纸样薄。常见到毒血症症状，多发生于发情期过后55～ 90d。

2.2.2 子宫蓄脓对子宫的损害

在发情周期中，犬子宫在孕酮和雌激素的影响下发生许多形态学变化^[1]。

CEH是临床上母犬的子宫最常见、也是最为重要的病理变化，已被认为是母犬发病和死亡的重要原因之一^[3]。

由于犬子宫蓄脓的严重程度不同，也表现不同程度的病理组织学变化，包括不同程度的CEH病变和炎性细胞浸润^[1,7]。

2.2.3 CEH的病理变化

肉眼观察到的CEH：肥厚的子宫黏膜附着许多囊泡，呈不规则的隆凸附着在黏膜表面^[1]。Cock认为CEH是由上皮和腺窝的鳞状化生，内膜腺体的囊状增生及单核细胞的中度浸润组成^[13]。

严重的CEH表现子宫内膜增厚，基质水肿，血管充血和少量出血，腺体数量增多形态增大，无规律的分布在基质中，当腺腔上皮的完整性遭受破坏时，炎性细胞广泛地浸润到子宫壁的各层组织中，腺体扩张，腔中充满炎性细胞或纤维蛋白，炎性细胞中混有单核细胞、中性白细胞。如腔上皮细胞完整，但由于其细胞质膨胀而表现各种形态，细胞核靠近细胞表面;细胞质形成泡沫状或大的空泡；上皮呈假性分层^[7]。

由于子宫内膜腺体增生和肥大，分泌增强，无菌的液体积聚在腺体内和子宫腔内导致子宫积液和子宫积水(根据子宫内容物的黏性)^[6]。

Barton认为子宫积液是CEH的晚期，伴有子宫壁的萎缩和腔中充满黏液。子宫积液的特征性组织学变化为子宫腺体严重萎缩，几乎无子宫内膜腺体，子宫内膜变成狭小的环带状基质组织围绕在子宫腔的周围，充满黏液，基质缺损^[6]。

2.2.4 子宫蓄脓对卵巢的损害

卵巢异常的病理机制与子宫蓄脓的关系并不清楚，几乎每个自发性子宫蓄脓病例其卵巢均有一个或几个黄体^[6,7]，常见囊性黄体。后者可能与发情期腺垂体释放LH不足有关^[1]。一些病例其囊性黄体与囊性滤泡共存，后者与生殖道损害无关。

3 犬子宫蓄脓时其他组织器官的病理学变化

子宫蓄脓除引起生殖道的损伤，还可引起其他器官的病理性损伤，包括肾、骨髓、肝、脾、肾上腺、和肺等^[1,5]。

3.1 肾损伤

多数子宫蓄脓病犬会伴发不同程度的肾脏疾病，其严重程度与肾实质的损伤有关。部分病例可能发展成为致命的肾衰竭，严重肾衰竭包含肾四分之三或2个肾的肾单位功能障碍。

因此，采取合理的治疗方法，避免形成肾衰竭，可降低病犬的死亡率。

3.1.1 肾前性氮血症

肾前性的氮血症继发于病犬脱水，肾血液灌注不足可引起肾小管缺血性疾病。

3.1.2 原发性肾小球疾病

子宫蓄脓常见肾小球的损害，除非严重病例，引起肾衰竭的较为少见。肾小球肾病(glomer ulonephropathy)的发生，是由免疫复合物附着在肾小球壁所致，肾小球肾病多数可于手术后康复，故由此损害引起的原发性肾衰较为少见。

3.1.3 肾小管重吸收功能降低

肾小管重吸收功能的减弱，可导致尿比重下降(小于1.008)，尿量增多，即出现低渗尿性尿频、尿多，由此引起饮水增多，临床表现多尿、烦渴。

3.2 骨髓、肝、脾及肾上腺病理变化

骨髓的显著病变为骨髓增生导致骨髓样红细胞(myeloid-erythroid)增加。

由于子宫内膜炎症需要大量的嗜中性白细胞，导致骨髓产生和释放大量的中性白细胞进入血液，其中含有较多的幼稚型白细胞，出现核左移现象，血液中白细胞急剧升高。

当病犬发生严重毒血症时，由于骨髓功能受到抑制，使白细胞数量减少，并表现贫血症状。

肝最重要的病变为异位性骨髓样组织生成(extramedullarymyelopoiesis)，引起肝轻度和中度(偶尔严重)的非特异性退行性炎性变化。

脾也可引起异位性骨髓样组织生成，除此以外，还可表现为：局限性充血、脾淋巴虑泡萎缩、梗死、血管内血栓形成等异常变化。

肾上腺一侧性或两侧性皮质坏死和髓质出血，其皮质发生不可逆性萎陷(collaps)。

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